Los receptores opioides son receptores acoplados a proteínas G (RAPG) que juegan un papel central en los procesos de recompensa, euforia, analgesia, estrés, ansiedad y depresión. La familia consta de tres receptores clásicos: mu (μ o MOR), delta (δ o DOR) y kappa (κ o KOR) y un cuarto receptor no clásico de nociceptina (NOP, también conocido como receptor de orfanina FQ).
Los receptores clásicos son activados por tres familias principales de péptidos opioides, a saber, endorfinas, encefalinas y dinorfinas, cada una de las cuales muestra preferencia por una o dos familias, mientras que el receptor NOP muestra una alta afinidad y selectividad hacia la nociceptina. Todos los péptidos opioides endógenos se derivan de la escisión proteolítica de precursores proteicos grandes y se producen principalmente en el sistema nervioso central (SNC), pero también en la glándula suprarrenal y pituitaria y por varios tipos de células inmunes. Con algunas excepciones, estos ligandos desencadenan la señalización del receptor a través de proteínas G, que es seguida por el reclutamiento de arrestina, lo que conduce a la desensibilización del receptor y su internalización. Los receptores opioides son objetivos farmacológicos para opioides no peptídicos como la morfina, el fentanilo o la naloxona. Estos moduladores de los receptores de opioides son los analgésicos más utilizados clínicamente, pero su uso se asocia con efectos adversos severos como la tolerancia, la dependencia o la depresión respiratoria.
Por lo tanto, una mejor comprensión de la regulación de las señales de los receptores opioides, así como nuevas estrategias para modular los receptores con menos efectos adversos son necesarios con urgencia.
En un nuevo estudio llevado a cabo con modelos animales, se demostró que el receptor ACKR3/CXCR7, conocido hasta ahora como un receptor captador atípico para quimiocinas, es un captador de péptidos opioides de amplio espectro. Filogenéticamente, el ACKR3 es intermedio entre la quimiocina y los receptores opioides y está presente en varias regiones del cerebro junto con los receptores opioides clásicos. Funcionalmente, el ACKR3 es un receptor captador para una amplia variedad de péptidos opioides, especialmente encefalinas y dinorfinas, lo que reduce su disponibilidad para los receptores opioides clásicos. El ACKR3 no está modulado por los opioides recetados, pero en el estudio se mostró que un péptido competidor selectivo de ACKR3, el LIH383, podía restringir la función reguladora negativa del ACKR3 sobre los péptidos opioides en el cerebro de ratas y potenciar su actividad hacia los receptores clásicos, lo que podría abrir vías terapéuticas alternativas para los desórdenes relacionados con los opioides.
Los resultados del estudio demostraron que el ACKR3 podía soportar una absorción rápida y eficiente de péptidos opioides de diferentes familias a través del ciclo continuo del receptor entre los compartimentos intracelulares y la membrana plasmática, lo que llevaría a un agotamiento progresivo de los péptidos opioides extracelulares, limitando su disponibilidad para los receptores clásicos.
En conclusión, la identificación de ACKR3 como regulador negativo de la función opioide peptídica agrega otro nivel de complejidad al sistema opioide, pero también abre oportunidades terapéuticas adicionales. Teniendo en cuenta sus propiedades de unión al ligando, la falta de señalización de la proteína G y las funciones de eliminación, se propone el ACKR3 como un receptor secuestrador de opioides, atípico y promiscuo.

Fuente: Nature Communications